Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) cuenta a SINC que actualmente “se están llevando a cabo 41 ensayos clínicos en el mundo que utilizan estas tijeras genéticas en desarrollos terapéuticos para tratar distintos tipos de cáncer, enfermedades de la sangre y ceguera congénita”.

Pero estamos hablando de ensayos, “hay que aclarar que aún hay ningún medicamento basado en tecnología CRISPR aprobado aún por ninguna agencia reguladora”, recalca Montoliu.

El tratamiento del cáncer es una de las áreas en la que se hay más esperanzas depositadas. Uno de los avances más sonados se conoció a comienzos de este año. Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania (EE UU) demostró que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con tumores avanzados pudieron persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido.

Tal y como comenta a SINC Pablo Alcón, investigador en el MRC Laboratory of Molecular Biology, la técnica de este equipo “es una de las más prometedoras en este momento en cáncer. Se hace ex vivo, es decir, se sacan las células T, se edita su ADN con CRISPR Cas9 para reprogramarlas y se vuelven a introducir en el cuerpo”, explica.

Entre las aplicaciones destacadas de Cas9 se encuentra su uso para la modificación de mosquitos transmisores de enfermedades como la malaria, el zika, la fiebre amarilla y el dengue, mediante el sistema de impulso génico que distribuye rápidamente un gen letal para uno o los dos sexos y reduce el número de mosquitos en una área determinada.

Aún no hay mosquitos sueltos en el medio ambiente modificados con CRISPR. Sin embargo, tal y como señalaba a Nature el investigador de Imperial College Andrea Crisanti, uno de los líderes mundiales en este ámbito, la tecnología podría estar lista en unos dos años.

Crisanti colabora con Target Malaria, un consorcio internacional de investigación sin fines de lucro que trata de utilizar mosquitos editados con la técnica de gene drive para el control de la malaria en África.

Jennifer Doudna comentó en una entrevista con SINC que era necesario utilizar esta aplicación con cautela. “El uso del gene drive para crear mosquitos que sean incapaces de propagar enfermedades, como la malaria, puede ser muy importante para detener esta plaga, pero también tener un impacto ambiental. Así que necesitamos un mayor conocimiento sobre el poder de esta herramienta y la mejor manera de regularla”, señalaba.

Más que cautela es lo que los expertos consideran que hay que aplicar en otros posibles usos de CRISPR Cas9. Los más polémicos incluyen la manipulación de embriones humanos y el diseño de bebés a la carta, como los que creó el genetista chino He Jiankui en 2018, que desembocó en un gran escándalo y en la petición de una moratoria para este tipo de experimentos.

Sin embargo, en lo que se refiere a la edición de embriones humanos con estas herramientas con el fin de ayudar a eliminar las enfermedades congénitas, el debate sigue aún abierto y los expertos en genética y ética piden ante todo una regulación estricta.

Otra área en la que hay también muchas expectativas es en la agricultura y la biología vegetal. CRISPR Cas9 ya se está usando, por ejemplo, para crear nuevos cultivos y mejorar los existentes. “La tecnología permite eliminar plagas, aumentar la eficiencia de los nutrientes y hacer a las plantas más resistentes a la sequía”, dice Montoliu.

Empresas como DuPont, Monsanto (ahora propiedad de Bayer) y BASF ya han licenciado Cas9 para su uso en el desarrollo de nuevos cultivos y semillas, asegura el biólogo del CNB.

Un proyecto ya muy avanzado es el de un grupo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory (EE UU) que ha creado una variedad de tomate con CRISPR Cas9 que ya está lista para salir al mercado, a falta de su aprobación por la FDA.

Las características que han conseguido son plantas compactas con arbustos menos extendidos, frutos más grandes que puedan madurar al mismo tiempo, niveles más altos de vitamina C, resistencia a la enfermedad de la mancha bacteriana, frutos que se mantengan mejor adheridos al tallo, resistencia a la sal, etc., según los autores del trabajo. El desarrollo usando la tecnología CRISPR ha sido de tres años en comparación con los 10 de enfoques anteriores de ingeniería genética.

Montoliu cuenta que en España “hay muy buenos grupos que están aplicando CRISPR Cas9 en biotecnología vegetal. Uno de los ejemplos más destacados es el desarrollo de un tipo de trigo con bajo contenido en gluten, apto para celíacos, de Francisco Barro, investigador del Instituto de Agricultura Sostenible del CSIC en Córdoba”.

Las normativa europea que decidió equiparar en 2018 a los organismos vegetales modificados con CRISPR con los transgénicos, ha hecho que Barro no pueda comercializar su producto en Europa y se lo haya tenido que ceder a empresas estadounidenses, dice Montoliu.

Uno de los mayores impactos de la tecnología CRISPR es el que está teniendo en la investigación fundamental. “Prácticamente todos los laboratorios de biología y medicina del mundo usan hoy estas herramientas para generar modelos celulares o animales de enfermedades humanas”, asegura Montoliu.

Un ejemplo reciente es el desarrollo de ratones humanizados en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) mediante Cas9, que ya se están usando para probar tratamientos y vacunas españolas contra el SARS-CoV-2.

El equipo de Montoliu en el CNB, por su parte, ha creado modelos de roedor con Cas9 con el objetivo de estudiar el albinismo y el genoma no codificante. La modificación de estos animales con CRISPR es mucho más sencilla, rápida y precisa que con los métodos de modificación previos.

Uno de los avances más sorprendentes en el ámbito de la biotecnología animal ha sido la creación de cerdos editados con CRISPR Cas9 limpios de virus para que sus órganos (hígado, corazón y otros) puedan ser usados en trasplantes a humanos. El estudio, llevado a cabo por investigadores chinos, fue publicado en la revista Science.

También se han empleado estas técnicas de edición genética para hacer que los cerdos sean resistentes a patógenos, como el virus del síndrome respiratorio y reproductor. Y en ganado vacuno, frente a la tuberculosis o al calor, entre otros ejemplos.

Sin embargo, “aún quedan por resolver cuestiones éticas y de seguridad para que estos animales ‘editados’ salgan del ámbito del laboratorio”, opina Montoliu.

Todas las expectativas de negocio que se están generando en torno a la tecnología de corta-pega genético “han hecho que haya habido una explosión de start-ups, centradas en las aplicaciones de CRISPR, principalmente en EE UU”, dice a SINC Guillermo Montoya, investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague

En este sentido, el negocio en torno a CRISPR Cas9 en los campos de la biotecnología y la medicina, según Forbes, podría superar los 30.000 millones de dólares (unos 25.500 millones de euros) en 2030.

En Europa es un fenómeno menos habitual, por el momento, aunque el propio Montoya ha creado una empresa llamada TwelveBIO. Su objetivo, dice, “es mejorar la tecnología CRISPR aplicada al diagnóstico y tratamiento de enfermedades”.

El investigador señala que su firma, creada a finales de 2019, “es una spin off de la Universidad de Copenhague, que está centrada en las posibles aplicaciones en diagnóstico y tratamiento CRISPR Cas12” –otro bisturí molecular menos conocido que Cas9– que, en su opinión, “tiene un gran potencial para la identificación de biomarcadores, como patógenos y mutaciones de cáncer en muestras de pacientes clínicos”.

Las grandes farmacéuticas no han querido perder la oportunidad de entrar en este negocio. Por ejemplo, Bayer y CRISPR Therapeutics, la compañía fundada por Charpentier, han creado una joint venture, llamada Casebia Therapeutics, con el objetivo de desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades oculares, de la sangre y autoinmunes usando CRISPR Cas9.

Otros gigantes, como GSK, Celgene, Novartis, Regeneron Pharmaceuticals y Allergan, también han forjado alianzas, a través de joint ventures y participaciones, con firmas especialistas en tecnología CRISPR, entre ellas, la mencionada CRISPR Therapeutics, Intellia y Editas, tras las cuales se encuentran los pioneros de CRISPR Cas9. 

Montoliu señala que “las relaciones, uniones, fusiones, acuerdos entre empresas en el universo CRISPR son complejas y variadas y se ven lastradas en ocasiones por la guerra de patentes en torno a la herramienta Cas9”, cuya propiedad intelectual continúan disputándose los equipos de Feng Zhang, del Broad Institute, y de Jennifer Doudna, en la Universidad de California, Berkeley.

El biólogo molecular explica que “el uso de la tecnología Cas9 con fines comerciales, industriales, clínicos, en agricultura, ganadería, diagnóstico, etc. exige formalizar una licencia no exclusiva de uso con los titulares de la patente, que tienen sus derechos reconocidos. La Oficina de Patentes estadounidense ha favorecido al Broad Institute, en tanto que la europea ha reconocido la patente de la UC Berkeley”.

Por ello, “cualquier empresa que quiera entrar a usar estas herramientas deberá formalizar no uno, sino dos acuerdos no exclusivos con estos dos grupos, lo cual complica todo bastante”, señala.